€10.6 million for innovative toolboxes to tackle brain cancer

Every year in the Netherlands some 500 to 700 people are diagnosed with glioblastoma. Neither surgery, radiotherapy, nor chemotherapy have yet provided a cure for this form of brain cancer. The challenge faced by surgical and radiotherapy teams is that the tumours are not sharply defined and invade deep into the surrounding brain tissue. The challenge for drug-based therapy is that glioblastoma cells are very effective in developing resistance. Even novel immunotherapy approaches – which have proved impressively successful in other solid tumours – have failed in the case of glioblastoma. This is largely due to a highly suppressive tumour microenvironment, where the so-called tumour-associated macrophages effectively ‘hijack’ the local immune response.

A radically new approach to chemotherapy

In search of a solution, the Cat4CanCenter project takes a radically new approach. It combines the efforts of Prof. Joost Reek, an expert in catalysis at the UvA, Prof. Alexander Kros of Leiden University, specialising in drug delivery, and Dr Leila Akkari, a cancer immunologist at the Netherlands Cancer Institute (NKI) and Oncode Institute. Together, they propose a pioneering form of chemotherapy where active, toxic drugs are synthesised in the tumour environment itself. To enable this, first a molecular catalyst is delivered into the tumour tissue using lipid nanoparticles. Next, so-called pro-drug molecules are administered. Finally, the catalyst converts these non-toxic precursors into active drugs that will fight the glioblastoma ‘from within’.

The advantage of this approach is that the tumour can be ‘loaded’ with high levels of drugs without the adverse effects normally associated with drug treatments. Current therapies involve administering high doses in the bloodstream to ensure that enough drugs can cross the blood-brain barrier and arrive at the brain tumour site. However, typically the resulting active dose in the tumour is relatively low, while the high dose in the blood results in concurrent toxicity and off-target side effects. By using non-toxic compounds, the new approach avoids these often severe complications.

Targeted delivery using lipid nanoparticles

Of course, the novel Cat4CanCenter approach also requires the components to cross the blood-brain barrier and to hit specific cell types in the tumour. For the pro-drugs this can be achieved through a dedicated molecular design. For the catalyst, this is ensured by using lipid nanoparticles that can carry compounds from the blood to the brain.

This is the expertise of Prof. Kros. “The brain is protected from foreign (bio)chemicals by the blood-brain barrier,” he explains. “It has shown to be a formidable barrier, rendering state-of-the-art drug delivery approaches that are successful in other therapies ineffective. In Cat4CanCenter we therefore develop radical new approaches to bring the catalysts inside the tumour by hijacking as yet unexplored existing biological pathways that are already present in the human body.”

Effective metal catalysis

Prof. Reek will use his expertise to design the caged catalysts that will perform the synthesis of the desired drug molecules. He explains that in recent years his team has developed caged catalysts that allow metal-catalyzed synthesis in a biological environment.

Concurrent remedies

Indeed, the Cat4CanCenter will investigate multiple drugs that together target the combined crucial aspects of the aggressive behaviour of glioblastomas. The effectiveness of these strategies will be studied in detail in near-patients model systems and pre-clinical studies at the Netherlands Cancer Institute directed by Dr Akkari. Her expertise lies in particular in the glioblastoma immune response and the tumour-assisted macrophage biology. “Brain tumour research has long suffered from a lack of efficient tools able to bring therapies to this complex cancer site,” she says, “In this project, we will merge a set of expertise never yet combined. It will be challenging, but the outlook has the potential to revolutionise the next generation of cancer therapeutics.”

Elk jaar krijgen in Nederland zo’n 500 tot 700 mensen de diagnose glioblastoom. Voor deze vorm van hersenkanker is nog geen genezende behandeling beschikbaar. Chirurgie en radiotherapie kennen het probleem dat de tumoren niet scherp begrensd zijn en diep in het omringende hersenweefsel binnendringen. Behandeling met medicijnen is niet succesvol omdat glioblastoomcellen zeer effectief zijn in het ontwikkelen van resistentie. Zelfs nieuwe immuuntherapie, die al indrukwekkende resultaten opleverde bij andere typen tumoren, faalt in het geval van glioblastomen. Dit is grotendeels te wijten aan ‘tumorgeassocieerde macrofagen’ die de lokale immuunrespons effectief ‘kapen’.

Een radicaal nieuwe benadering van chemotherapie

Het Cat4CanCenter project kiest voor een radicaal nieuwe aanpak om uit deze impasse te komen. Het combineert de inzet van prof. dr. Joost Reek, expert in katalyse aan de UvA, prof. dr. Alexander Kros van de Universiteit Leiden, gespecialiseerd in gereguleerde medicijnafgifte, en dr. Leila Akkari, kankerimmunoloog aan het Nederlands Kanker Instituut (NKI, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek), en Oncode Institute. Samen stellen zij een vernieuwende vorm van chemotherapie voor waarbij actieve, toxische geneesmiddelen in de tumor zelf worden gesynthetiseerd. Om dit mogelijk te maken willen ze eerst een moleculaire katalysator in het tumorweefsel brengen met behulp van lipide nanodeeltjes. Daarna worden zogenaamde pro-drug moleculen toegediend. De katalysator zet deze niet-giftige stoffen vervolgens om in actieve geneesmiddelen, die het glioblastoom ‘van binnenuit’ bestrijden.

Het voordeel van deze aanpak is dat de tumor wordt bestreden met hoge concentraties medicijnen zonder de nadelige effecten die daar normaal gesproken mee gepaard gaan. De huidige behandeling vereist hoge dosering in de bloedbaan om ervoor te zorgen dat genoeg medicijn de bloed-hersenbarrière kan passeren en de hersentumor bereiken. Doorgaans resulteert dit in relatief lage medicijnconcentraties in de tumor, terwijl de hoge dosis in het bloed tot ernstige bijwerkingen leidt. De nieuwe aanpak vermijdt deze complicaties vanwege het gebruik van niet-giftige pro-drugs.

Gerichte toediening met lipide nanodeeltjes

Natuurlijk geldt ook voor de nieuwe benadering van Cat4CanCenter dat de componenten de bloed-hersenbarrière moeten passeren om de tumor te bereiken. Voor de pro-drugs is dit te realiseren via een uitgekiend moleculair ontwerp. Bij de katalysator stellen de onderzoekers voor om deze in lipide nanodeeltjes van het bloed naar de hersenen te brengen. Dit is de expertise van Prof. Kros. “De bloed-hersenbarrière beschermt de hersenen tegen vreemde (bio)chemicaliën,” legt hij uit. “Het is een fenomenale barrière die er voor zorgt dat allerlei nieuwe manieren om medicijnen toe te dienen niet effectief zijn bij hersentumoren. In Cat4CanCenter ontwikkelen we daarom radicaal nieuwe benaderingen om de katalysatoren bij de tumor te krijgen. Daarbij willen we bestaande biologische routes ‘kapen’, die aanwezig zijn in het menselijk lichaam.”

Effectieve metaalkatalyse

Prof. Reek zal zijn expertise benutten om de gekooide katalysatoren te ontwerpen die de synthese van de gewenste geneesmiddelmoleculen voor hun rekening nemen. Hij legt uit dat zijn team er de afgelopen jaren in is geslaagd om met dergelijke katalysatoren in een biologische omgeving metaal-gekatalyseerde synthese mogelijk te maken.

“Ze functioneren nu in een waterige omgeving, in aanwezigheid van biologische moleculen en zelfs in levende cellen. Als we de kooi zo ontwerpen dat er een zekere affiniteit is voor de prodrug, dan werkt de katalysator op een enzymachtige manier. Daardoor is ook bij lage concentraties een hoge omzettingsefficiëntie te realiseren.”

Hij hoopt nu deze potentie van metaalkatalyse te kunnen toepassen voor de behandeling van kanker, maar beseft dat de uitdaging groot is: “We moeten in staat zijn een hele reeks medicijnmoleculen te synthetiseren om alle aspecten van de snelle groei van glioblastoom te bestrijden.”

Gecombineerde bestrijding

Het Cat4CanCenter zal inderdaad meerdere geneesmiddelen onderzoeken om in combinatie het agressieve gedrag van glioblastomen effectief te kunnen aanpakken. De effectiviteit van deze strategieën wordt bestudeerd bij het Nederlands Kanker Instituut onder leiding van Dr. Akkari. Zij is gespecialiseerd in de immuunrespons op glioblastomen en de biologie van tumormacrofagen, en gaat de nieuwe aanpak evalueren in modelsystemen en preklinische studies. “Onderzoek naar de behandeling van hersentumoren was altijd lastig vanwege een gebrek aan mogelijkheden om effectieve bestrijding naar deze complexe kankerlocatie te brengen”, zegt ze, “In dit project brengen we expertises samen die nog niet eerder gecombineerd zijn. Het is uitdagend, maar als het lukt kunnen we een revolutie teweeg brengen die tot een nieuwe generatie kankertherapieën leidt.”